Positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Genexpression durch Insulin und Glucagon in primären Rattenhepatozyten
··· lezzter Preis 21.85€ ··· 9783865372604 ··· 10361158034 ··· Serinproteaseinhibitoren, wie der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sind an vielen wichtigen biologischen Prozessen, wie Blutgerinnung, Fibrinolyse oder Umbauprozessen der Extrazellularmatrix, regulatorisch beteiligt. Eine besondere Rolle spielt PAI-1 bei der Regulation der endogenen Fibrinolyse, indem es die Aktivität der Plasminogenaktivatoren t-PA und u-PA hemmt. Erhöhte PAI-1-Konzentrationen sind mit thromboembolischen, kardio- und cerebrovaskulären Erkrankungen assoziiert. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Hyperinsulinämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II, insbesondere bei Adipositas und arterieller Hypertonie, zu erhöhten PAI-1-Konzentrationen im Blut führte. Ferner induzierte Insulin die PAI-1-Expression in vitro in unterschiedlichen Zelltypen wie primär kultivierten humanen Hepatozyten, der humanen Hepatomzellreihe HepG2 oder arteriellen Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäße.In der vorliegenden Arbeit sollte überprüft werden, ob Insulin in primären Rattenhepatozyten die PAI-1-Genexpression über den PI3K/PKB-Signalweg induziert. Da Glucagon der klassische Insulinantagonist ist, sollte untersucht werden, ob Glucagon die PAI-1-Genexpression in primären Rattenhepatozyten supprimiert und ob der mögliche Glucagoneffekt auf die PAI-1-Genregulation über den cAMP/PKA-Signaltransduktionsweg vermittelt wird. Mittels Transfektion von Ratten-PAI-1-Promotor-Luc-Genkonstrukten sollten ebenfalls mögliche Insulin- oder Glucagon-responsive PAI-1-Genelemente identifiziert werden.In primär kultivierten Rattenhepatozyten konnte eine positive Regulation der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Genexpression durch Insulin und Glucagon nachgewiesen werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Glucagon-abhängige Induktion der PAI-1-Genexpression über den second messenger cAMP vermittelt wird.In Transfektionsversuchen mit PAI-1-Genkonstrukten, konnte erstmals gezeigt werden, dass an der Insulin- und Glucagon-vermittelten PAI-1-Induktion die zwei Hypoxie-responsiven Elemente (HRE-1 und -2) des PAI-1-Promotors unabhängig vom pO2 beteiligt sind.Ferner konnte gezeigt werden, dass wahrscheinlich sowohl an der Insulin- als auch Hypoxie-abhängigen Induktion der PAI-1-Genexpression der PI3K/PKB-Signalweg über die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1, beteiligt ist. Dagegen konnte für cAMP keine Beteiligung an der Hypoxie-abhängigen Expressionsinduktion von PAI-1 nachgewiesen werden.Aufgrund der hier vorliegenden Ergebnisse ist das Vorhandensein weiterer PAI-1-Promotorelemente in enger Nachbarschaft zu den zwei HRE, die eine cAMP-abhängige Induktion der PAI-1-Expression vermitteln, denkbar. Ebenso können bei der hier nachgewiesenen Induktion der PAI-1-Expression durch Glucagon und cAMP die neueren Untersuchungen zu weiteren möglichen Aktivierungswegen der PI3K/PKB- und MAP-Kinase-Kaskade über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und cAMP von besonderer Bedeutung sein. An der Glucagon-abhängigen PAI-1-Induktion scheint auch die PKA, als klassisches Zielprotein des cAMP, beteiligt zu sein. Hersteller: Cuvillier Verlag Marke: Cuvillier Verlag EAN: 9783865372604 Kat: Hardcover/Naturwissenschaften, Medizin, Informatik, Technik/Medizin/Klinische Fächer Lieferzeit: Sofort lieferbar Versandkosten: Ab 20¤ Versandkostenfrei in Deutschland Icon: https://www.inforius-bilder.de/bild/?I=00iacc8HkkRPgEe6OzrOTJOiiJlFqKJDcEr9w04cp2c%3D Bild:
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